پژوهشگران می‌گویند علت بیماری آلزایمر پلاک‌های آمیلوئید بتا نیست

در سال ۱۹۰۶، آلویز آلزایمر، روان‌پزشک و عصب‌شناس آلمانی، در جمعی از روان‌پزشکان در توبینگن آلمان روند بیماری شدید و غیرعادی قشر مغز را گزارش کرد. مورد زنی ۵۰ ساله بود که دچار از‌دست‌دادن حافظه، توهم، هذیان، پرخاشگری و گیجی شده بود و علائم مذکور تا زمان مرگ زودهنگام او که پنج سال بعد اتفاق افتاد، بدتر شد. در کالبدشکافی، آلزایمر متوجه پلاک‌های خاصی روی مغز بیمار شد. این پلاک‌ها که توده‌هایی از پروتئین آمیلوئید بتا بودند، هنوز به‌عنوان علت بیماری آلزایمر در نظر گرفته می‌شوند.

این تئوری دو مشکل مهم دارد: ۱. توضیح نمی‌دهد که چرا بسیاری از افراد (حتی افراد مسن) پلاک‌هایی در مغز خود دارند؛ اما علائم عصبی مانند از‌دست‌دادن حافظه را نشان نمی‌دهند؛ ۲. کارآزمایی‌های بالینی برای داروهایی که این پلاک‌ها را کاهش می‌دهند، به‌استثنای یک مورد که بعداً توضیح داده می‌شود. ناموفق بوده‌اند.

هنگامی‌که پروتئین آمیلوئید بتا به‌شکل پلاک (توده‌های نامحلول) تجمع پیدا می‌کند، شکل اولیه و محلول این پروتئین که عملکردهای مهمی در مغز دارد، از دست می‌رود. برخی مطالعات نشان داده‌اند که کاهش سطح آمیلوئید بتا محلول موسوم به آمیلوئید بتا ۴۲ به نتایج بالینی بدتر در بیماران منجر می‌شود.

در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله Journal of Alzheimer’s Disease منتشر شد، پژوهشگران بررسی کردند که ازنظر پیشرفت بیماری آلزایمر، مقدار پلاک‌ها در مغز اهمیت بیشتری دارد یا مقدار مقدار آمیلوئید بتا ۴۲ باقی‌مانده. پژوهشگران برای رسیدن به پاسخ این پرسش داده‌های گروهی از افراد را مطالعه کردند که جهش ژنتیکی نادری داشتند و افراد را درمعرض خطر بیشتر ابتلا به بیماری آلزایمر قرار می‌دهد. پژوهشگران دریافتند که کاهش آمیلوئید بتا ۴۲ (نسخه دارای عملکرد آمیلوئید بتا) مضرتر از مقدار پلاک‌ها (توده‌های نامحلول آمیلوئید بتا) است.

شرکت‌کنندگان به‌طور‌متوسط به مدت سه سال پیگیری شدند و افرادی که سطح آمیلوئید بتا ۴۲ در مایع مغزی‌نخاعی آنان بیشتر بود، دربرابر بیماری محافظت شدند و شناخت آن‌ها در طول مدت مطالعه حفظ شد. این یافته با نتایج مطالعات دیگری سازگار است که عملکردهای مهم آمیلوئید بتا ۴۲ را در حافظه و شناخت نشان داده‌اند.

جنبه مهم مطالعه جدید این است که پژوهشگران افرادی را مطالعه کردند که جهش ژنتیکی داشتند و به بیماری آلزایمر مبتلا می‌شوند. به‌عقیده دانشمندان، این گروه قوی‌ترین شواهد را در حمایت از این ایده فراهم می‌کنند که پلاک‌های آمیلوئید بتا مضر هستند. اگرچه حتی در این گروه، افرادی که سطح آمیلوئید بتا ۴۲ در مایع مغزی‌نخاعی آنان بیشتر بود، بدون توجه به مقدار پلاک‌های موجود در مغزشان ازنظر شناختی به حالت طبیعی باقی ماندند.

همچنین، گفتنی است که در برخی از اشکال نادر و ارثی بیماری آلزایمر (مثلاً در افراد حامل جهش ژنی اوزاکا یا جهش شمالگان) افراد ممکن است با سطوح پایین آمیلوئید بتا ۴۲ و بدون پلاک‌های تشخیص‌پذیر دچار زوال عقل شوند. این امر نشان می‌دهد که پلاک‌ها علت زوال عقل نیستند؛ اما سطوح پایین آمیلوئید بتا ۴۲ ممکن است علت این بیماری باشد.

یافته‌های جدید پژوهشگران چگونه بر ساخت دارو و کارآزمایی‌های بالینی بیماری آلزایمر تأثیر می‌گذارد؟ تا قبل از کارآزمایی اخیر روی داروی لکانماب (نوعی داروی آنتی‌بادی است که پلاک‌ها را کاهش می‌دهد)، تمام کارآزمایی‌هایی دارویی در بیماری آلزایمر با شکست مواجه شده بودند. برخی از داروها براساس این منطق که اگر سطوح این پروتئین طبیعی کاهش پیدا کند، تجمع پلاک‌ها در بیماران کم خواهد شد، با هدف کاهش سطح آمیلوئید بتا ۴۲ طراحی شده بودند. متأسفانه این داروها اغلب وضعیت بیماران را بدتر می‌کردند.

اخیراً گزارش شده بود که داروی لکانماب تأثیر کوچک، اما معناداری بر کاهش زوال شناختی می‌گذارد. طبق مطالعات گذشته، این دارو سطح آمیلوئید بتا ۴۲ را در مایع مغزی‌نخاعی افزایش می‌دهد. این نتیجه دوباره با فرضیه پژوهشگران مطابقت دارد؛ یعنی افزایش پروتئین آمیلوئید طبیعی می‌تواند مفید باشد. پژوهشگران می‌گویند زمانی‌که نتایج کارآزمایی لکانماب منتشر شود، دانش بیشتری دراین‌باره به‌دست می‌آورند. درحال‌حاضر، تنها چیزی که دراختیار آن‌ها قرار دارد، بیانیه مطبوعاتی سازندگان دارو است.

به‌عقیده‌ی پژوهشگران، مهم است که کارآزمایی‌های آینده روی سطوح آمیلوئید بتا ۴۲ تمرکز و بررسی کنند که آیا افزایش و بازگرداندن سطوح آمیلوئید بتا ۴۲ به سطوح طبیعی آن به‌جای تلاش برای حذف آن مفید خواهد بود یا خیر.

با استفاده از پروتئین‌های مشابه آمیلوئید بتا ۴۲ (اصطلاحاً آنالوگ‌های پروتئین) که درمقایسه‌با پروتئین طبیعی کمتر به‌هم متصل می‌شوند و تشکیل توده می‌دهند، می‌توان به این هدف دست پیدا کرد. این رویکرد جایگزینی پروتئین فعال ممکن است به راه امیدوارکننده‌ای برای درمان آلزایمر و سایر بیماری‌های ناشی از تجمع پروتئین‌ها مانند پارکینسون و بیماری نورون حرکتی تبدیل شود.