چرا برخی افراد هرگز بیمار نمی‌شوند؟
چرا برخی افراد همیشه سالم به‌نظر می‌رسند، درحالی‌که برخی دیگر اغلب دچار ویروس‌ها و باکتری‌ها می‌شوند؟ چگونه همسر فردی بیمار با اینکه هر شب کنار او می‌خوابد، به بیماری او دچار نمی‌شود؟ در طول همه‌گیری کووید ۱۹، چنین سؤالاتی به ذهن بسیاری از افراد آمده است و منبع بعیدی یعنی نوزاد قورباغه به دانشمندان کمک کرده است تا به پاسخ این سؤالات نزدیک‌تر شوند.
پژوهشگران «مؤسسه مهندسی الهام‌گرفته از زیست‌شناسی ویس» دانشگاه هاروارد داروهایی را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند نوزادان قورباغه پنجه‌دار آفریقایی (Xenopus laevis) را حتی در حضور باکتری‌های کشنده زنده نگه دارد.
پژوهشگران هاروارد توانسته‌اند مکانیسم‌های ژنتیکی و زیستی را که موجب افزایش تحمل بیماری می‌شوند (یعنی توانایی سلول‌ها و بافت‌ها برای مقاومت دربرابر آسیب در حضور پاتوژن‌های مهاجم)، شناسایی کنند. ازآنجا که بسیاری از این فرایندها به شکل مشابهی در پستانداران نیز وجود دارد، ممکن است روزی بتوان از تکنیک‌های ایجاد تحمل پاتوژن برای درمان عفونت‌ها در انسان و حیوانات دیگر استفاده کرد. مگان اسپری، نویسنده نخست مقاله از مؤسسه ویس می‌گوید:
رویکرد استاندارد درمان عفونت‌ها طی ۷۵ سال گذشته تمرکز بر کشتن پاتوژن بوده است، اما استفاده بیش‌ازحد از آنتی‌بیوتیک‌ها در دام‌ها و انسان‌ها موجب ظهور باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک شده که از بین بردن آن‌ها بسیار سخت‌تر است. پژوهش ما نشان داده که تمرکز بر اصلاح پاسخ میزبان دربرابر پاتوژن به‌جای کشتن خود پاتوژن می‌تواند راه مؤثری برای پیشگیری از بیماری و مرگ بدون تشدید مشکل مقاومت آنتی‌بیوتیکی باشد.
نقشه‌برداری از شبکه تحمل نوزاد قورباغه
در پژوهش‌های چند دهه اخیر ثابت شده است که برخی از میزبانان می‌توانند عفونت‌هایی را تحمل کنند که باید موجب بیماری آن‌ها شود. برای مثال، میمون‌های آفریقایی و آسیایی نسبت به انسان‌ها و کپی‌های خویشاوند انسان دربرابر چندین پاتوژن حساسیت کمتری دارند و موش‌ها، ممکن است باکتری پنوموکوک مسبب ذات‌الریه را در مجرای بینی خود حمل کنند، بدون اینکه هیچ نشانه‌ای از بیماری نشان دهند.
طبق پژوهش‌های زیستی انجام‌شده درزمینه‌ی تحمل بیماری، فعال‌سازی پاسخ‌های استرس (که اغلب براثر سطوح پایین اکسیژن یا هیپوکسی رخ می‌دهد) با تحمل بیماری در ارتباط است. این واکنش‌های سلولی بر تحرک یون‌های فلزی که برای بقای باکتری‌ها ضروری هستند، تأثیر می‌گذارند و سلول‌های T را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنند و از این راه، میزان التهاب ناشی از این سلول‌ها را کاهش می‌دهند.
اسپری و تیمش می‌خواستند ببینند که آیا می‌توانند از ترکیبی از روش‌های محاسباتی و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای کشف مسیرهایی استفاده کنند که در قورباغه‌های زنوپوس تحمل را کنترل می‌کنند و سپس از میان داروهای موجود، داروهایی را پیدا کنند که می‌توانند آن مسیرها را فعال کنند و حالت تحمل دربرابر پاتوژن‌ها را القا کنند.
پژوهشگران رویان‌های قورباغه زنوپوس را برای مطالعات خود انتخاب کردند، زیرا به‌راحتی رشد می‌کنند و تجزیه‌و‌تحلیل این رویان‌ها در تعداد بالا آسان است و به‌طور طبیعی دربرابر بار بالای برخی از باکتری‌ها تحمل دارند. آن‌ها رویان‌ها را درمعرض شش گونه متفاوت از باکتری‌های بیماری‌زا قرار دادند و سپس الگوی بیان ژن حیوانات را پس از عفونت تجزیه‌و‌تحلیل کردند.
طی ۵۲ ساعت پس از عفونت، تغییرات آشکاری در رشد فیزیکی رویان‌هایی که با گونه‌های مهاجم‌تر آئروموناس هیدروفیلا و سودوموناس آئروژینوزا مواجه شده بودند، دیده شد. همچنین، تغییرات گسترده‌ای در الگوهای بیان ژن آن‌ها یک روز پس از عفونت مشاهده شد که نشانگر پاسخ‌های فیزیولوژیکی حیوانات دربرابر پاتوژن‌ها بود.
چهار گونه باکتری دیگر موجب تغییر قابل‌مشاهده‌ای در رویان‌ها نشدند که در نگاه اول حاکی از آن بود که این حیوانات دربرابر پاتوژن‌های مذکور واکنش نشان نمی‌دادند. اما تجزیه‌و‌تحلیل ژنتیکی داستان متفاوتی را بیان می‌کرد.
درحالی‌که دو گونه یعنی استافیلوکوک اورئوس (S. aureus) و استرپتوکوک پنومونیه (S. pneumoniae) موجب تغییرات بسیار کمی در پروفایل‌های بیان ژن رویان‌ها شدند، گونه‌های اسينتوباکتر بومانی و کلبسیلا پنومونیه موجب تغییرات قابل‌توجهی در مجموعه‌ای متشکل از ۲۰ ژن شدند که در طول عفونت با باکتری‌های تهاجمی‌تر بدون تغییر باقی مانده بودند. به‌نظر می‌رسید این تغییرات ژنتیکی با تأثیر مثبتی روی سلامت قورباغه‌های درحال رشد مرتبط باشند و حاکی از آن هستند که می‌توانند در پاسخ تحمل حیوان نقش داشته باشند.
پژوهشگران از رویکردی محاسباتی برای تطبیق ژن‌های زنوپوس که دچار تغییرات قابل‌توجهی شده بودند، با ژن‌های متناظر آن‌ها در انسان‌ها استفاده کردند و با سازماندهی آن‌ها در «شبکه‌های ژنی» نحوه تعامل آن‌ها با یکدیگر را تجزیه‌و‌تحلیل کردند.
رویان‌هایی که A. baumanii و K. pneumonia را تحمل می‌کردند، تغییرات قابل‌توجهی را در شبکه‌های ژنی خود داشتند که از تغییرات مشاهده‌شده در رویان‌هایی که دربرابر عفونت‌های A. hydrophila و P. aeruginosa تسلیم شده بودند، متمایز بود.
بیان ژن خاصی به نام HNF4A به‌شدت در رویان‌های دارای توانایی تحمل کاهش پیدا کرده بود. این ژن با چندین ژن که در انتقال یون‌های فلزی و افزایش دسترسی به اکسیژن نقش دارند، ارتباط دارد.
ژن HNF4A همچنین به حفظ ریتم شبانه‌روزی کمک می‌کند و دانشمندان دریافتند که برعکس کردن چرخه نور رویان‌ها موجب افزایش تحمل دربرابر عفونت A. hydrophila می‌شود و این احتمال را مطرح می‌کند که تنظیم ریتم‌های شبانه‌روزی ممکن است بتواند بر پاسخ موجود زنده به عفونت تأثیر بگذارد. ریچارد نواک هم‌بنیان‌گذار و مدیرعامل شرکت Unravel Biosciences و یکی از نویسندگان مقاله می‌گوید:
واقعاً هیجان‌انگیز بود که ببینیم تحمل پاتوژن توسط چندین فرایند زیستی هماهنگ (هیپوکسی، انتقال یون‌های فلزی، و ریتم شبانه‌روزی) تنظیم می‌شود، زیرا ممکن است بتوان مجموعه‌ای از داروها را ساخت که به‌طور هم‌زمان چندین مسیر را هدف قرار می‌دهند تا حین اجتناب از اثرات جانبی، به موجود زنده کمک کنند دربرابر آسیب ناشی از عفونت مقاوم‌تر شود.
بدن را درمان کنید، نه میکروب را
اسپری، نواک و تیمشان با داشتن این نتایج امیدوارکننده، جست‌وجو برای یافتن چنین داروهایی را آغاز کردند. آن‌ها در ابتدا الگوی بیان ژنی را که در رویان‌های زنوپوس مقاوم شناسایی کرده بودند، با داده‌های موجود از موش و نخستی‌سان‌هایی که با باکتری‌هایی آلوده شده بودند که دربرابر آن‌ها مقاوم بودند، مقایسه کردند. آن‌ها دریافتند که شبکه‌های ژنی در رویان‌های زنوپوس با شبکه‌های ژنی که در موش‌ها و نخستی‌سان‌ها شناسایی شده، همپوشانی دارد و ۱۲ ژن در تمام گونه‌ها مشترک است. در میان آن ژن‌ها، چندین ژن وجود داشت که در فرایندی به نام پیام‌رسانی فاکتور هسته‌ای کاپا (ن‌اف-کاپا بی) نقش دارند که پاسخ‌های التهابی به عفونت و نیز انتقال یون‌های فلزی و پاسخ هیپوکسی سلولی را تنظیم می‌کند.
پژوهشگران با اطمینان از اینکه ژن‌های تحمل در زنوپوس شاخص خوبی برای جنبه‌های مختلف تحمل در پستانداران هستند، بیش از ۳۰ دارو را که مشخص شده است بر انتقال یون‌های فلزی یا هیپوکسی تأثیر می‌گذارند، روی رویان‌های زنوپوس آلوده به A. hydrophila آزمایش کردند.
- آیا ژنتیک می‌تواند کلید مصونیت دربرابر ویروس کرونا باشد؟
- سلول‌هایی که می‌توانند به شما ایمنی فوق‌العاده بدهند
- چرا بسیاری از افراد سیگاری هرگز به سرطان ریه مبتلا نمی‌شوند؟
سه دارو باوجود حضور پاتوژنی که باید رویان‌ها را می‌کشت، بقای رویان‌های قورباغه را به‌طور قابل‌توجهی افزایش داد: دفروکسامین، داروی مورد تأیید سازمان غذا و دارو که به یون‌های آهن و آلومینیوم متصل می‌شود، ال‌میموزین که به یون‌های آهن و روی متصل می‌شود و هیدرالازین که به یون‌های فلزی متصل می‌شود و همچنین عروق خونی را گشاد می‌کند.
ازآنجاکه مسیرهای انتقال یون‌های فلزی و هیپوکسی با هم ارتباط دارند، پژوهشگران حدس می‌زدند که این داروها نوعی پروتئین زیستی به نام HIF-1𝛼 (فاکتور ۱-آلفا القاشونده توسط هیپوکسی) را تثبیت می‌کنند. پروتئین مذکور پاسخ‌های سلولی به هیپوکسی را تنظیم می‌کند و ممکن است در کاهش آسیب بافتی و افزایش تحمل بیماری نقش داشته باشد.
بنابراین، دانشمندان داروی خاصی1,4-DPCA) ) را به کار بردند که مشخص شده است فعالیت HIF-1𝛼 را ازطریق مکانیسم جداگانه، اما مرتبطی افزایش می‌دهد. این دارو بقای رویان‌های زنوپوس را در حضور باکتری‌های کشنده تا بیش از ۸۰ درصد افزایش داد. وقتی پژوهشگران نوعی داروی مهارکننده HIF-1𝛼 را همراه با 1,4-DPCA استفاده کردند، رویان‌ها تسلیم عفونت شدند. این امر تأیید می‌کند HIF-1𝛼 نقشی کلیدی در تحمل عفونت دارد.
مهم‌تر اینکه ژن‌های زنوپوس که بیشترین تغییرات در سطح بیان ژن به دلیل درمان با 1,4-DPCA در آن‌ها مشاهده شد، همچنین در مجموعه‌ی ۲۰ ژن مرتبط با تحمل پاتوژن که پژوهشگران قبلا شناسایی کرده بودند، حضور داشتند. این امر نشان می‌دهد این دارو از جنبه‌های مختلف تحمل طبیعی ازجمله تنظیم ژن‌هایی که در اتصال یون‌های آهنی نقش دارند، تقلید می‌کند. مایکل لوین، یکی دیگر از نویسندگان مقاله گفت:
از زمانی که نظریه میکروبی بیماری‌ها در قرن ۱۹ توسط علم پذیرفته شد، درمان روی خود پاتوژن‌ها متمرکز شده است. اما این آزمایش‌ها نشان می‌دهد که تنظیم پاسخ‌های فیزیولوژیکی میزبان دربرابر پاتوژن سزاوار توجهی به همان اندازه است و می‌تواند رویکرد جایگزینی برای درمان بیماری‌ها باشد.
اگرچه، پژوهشگران هشدار می‌دهند که داروهای القاکننده تحمل راه‌حل جادویی دربرابر عفونت‌ها نیستند. افزایش تحمل انسان دربرابر عفونت می‌تواند به این معنا باشد که پاتوژن مضر هرگز از بدن فرد پاک‌سازی نمی‌شود. این امر در درازمدت می‌تواند اثراتی بر سلامتی داشته باشد. علاوه‌بر‌این، افراد مبتلا به عفونت‌های خفیف پایدار می‌توانند پاتوژن را به افراد آسیب‌پذیر منتقل کنند.
بنابراین، داروهایی که تحمل را افزایش می‌دهند، احتمالاً بهتر است که در ترکیب با اقدامات دیگری مانند واکسن‌ها یا در موقعیت‌های ویژه‌ای مانند محافظت از پزشکان و پرستارانی که به شیوع پاتوژن مرگباری پاسخ می‌دهند، استفاده شوند. دونالد اینگبر، نویسنده ارشد مطالعه و مدیر بنیانگذار مؤسسه ویس می‌گوید:
این نمونه شگفت‌انگیزی از تغییر الگوهای علمی یا پزشکی است: به‌جای جست‌وجو به‌دنبال آنتی‌بیوتیک‌های دیگر که پاتوژن در آینده نسبت به آن‌ها مقاومت حاصل خواهد کرد، ما راه‌هایی را پیدا می‌کنیم که طی آن‌ها میزبان بتواند طیف وسیعی از عفونت‌ها را تحمل کند. درحالی‌که این کار فاصله بسیار زیادی با کلینیک‌ها دارد، ارزش تفکر خارج از چارچوب را نشان می‌دهد و رویکردهای جدیدی برای توسعه درمان‌ها پیشنهاد می‌کند.
این پژوهش در مجله‌ی Advanced Science منتشر شده است.
