آیا ژنتیک می‌تواند کلید مصونیت دربرابر ویروس کرونا باشد؟

کریسمس گذشته، درحالی‌که گونه اومیکرون در سراسر ایالات متحده منتشر شده بود، مری کارینگتون ندانسته خود را در یک رویداد ابرمنتشرکننده یافت؛ میهمانی در فضای سرپوشیده که بیش از ۲۰ نفر در آن حضور داشتند و درنهایت حداقل یکی از افراد ویروس را به بیشتر میهمانان منتقل کرد.

کارینگتون پس از دو سال اجتناب از دچارشدن به ویروس کرونا، مطمئن بود که زمان او فرا رسیده است: او خواهرزاده‌اش را که بلافاصله پس از آن نتیجه آزمایشش مثبت شده بود، در آغوش گرفته و بوسیده بود؛ اما کارینگتون به کرونا دچار نشد. او می‌گوید: «فکر کردم ممکن است نسبت‌به آن مقاوم باشم.» کارینگتون به مصونیتی فکر نمی‌کرد که به خاطر دریافت چند دوز واکسن کووید به دست آورده بود. بلکه، به این موضوع فکر می‌کرد که شاید ازطریق ویژگی‌های ژنتیکی ذاتی سلول‌های او راهی برای دفع طبیعی حملات پاتوژن پیدا کرده‌اند.

کارینگتون با موضوع مقاومت ژنتیکی دربرابر عفونت‌ها آشنا بود. او متخصص ایمونوژنتیک در مؤسسه ملی سرطان و یکی از دانشمندانی بود که از دهه ۱۹۹۰ به کشف جهشی کمک کرده بود که ورود بیشتر سویه‌های HIV را به سلول‌های انسانی غیرممکن می‌سازد و موجب می‌شود برخی از افراد دربرابر اثرات این پاتوژن مقاوم باشند. او فکر می‌کرد، شاید چیزی مشابه آن بتواند از برخی افراد دربرابر SARS-CoV-2 نیز محافظت کند.

ایده مقاومت دربرابر ویروس کرونا به اندازه کافی جذاب است که دانشمندانی در سراسر جهان درحال بررسی ژنوم افراد به‌دنبال پیداکردن نشانه‌های وجود مقاومت دربرابر کرونا هستند. اگر آن‌ها بتوانند چنین مواردی را پیدا کنند، می‌توانند از آن دانش برای درک این مسئله استفاده کنند که ویروس بیشتر چه کسانی را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد یا از دانش حاصل برای ساخت داروهای بهتری برای درمان کووید استفاده کنند.

هلن سو، ایمنی‌شناس مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی می‌گوید مقاومت ذاتی دربرابر عفونت SARS-CoV-2 احتمالاً بسیار نادر است. برای مثال، تصور اولیه کارینگتون درنهایت اشتباه از آب درآمد: او اخیراً از سفری به سوئیس برگشته بود و سرانجام متوجه شد دچار ویروس شده است. مانند بسیاری از افرادی که تا همین اواخر دچار کرونا نشده بودند، کارینگتون نیز این کار را به مدت دو و نیم سال ازطریق ترکیب واکسیناسیون، رفتار محتاطانه، امتیاز اجتماعی‌اقتصادی و شانس انجام داده بود.

این امکان وجود دارد که مقاومت ذاتی دربرابر ویروس کرونا اصلا وجود نداشته باشد، یا ممکن است با هزینه‌های هنگفتی همراه باشد که درواقعیت ارزشی نداشته باشد. از حدود ۱۴۰۰ ویروس، باکتری، انگل و قارچی که مشخص شده است موجب بیماری انسان می‌شوند، ژان لوران کازانووا، ژنتیک‌دان و ایمنی‌شناس دانشگاه راکفلر، درمورد سه نوع پاتوژن مطمئن است که بدن برخی افراد به‌طور ژنتیکی دربرابر آن‌ها مقاوم است: HIV، نوروویروس و انگل مالاریا.

شاید معروف‌ترین مورد، جهش مهارکننده HIV باشد. حدود سه دهه پیش، پژوهشگرانی ازجمله کارینگتون شروع به بررسی افرادی کردند که تقریباً مطمئن بودند که چند بار درمعرض ویروس قرار گرفته‌اند اما آلوده نشده‌اند. علت مقاومت آن‌ها ساده بود: آن‌ها فاقد نسخه‌های عملکردی ژنی به نام CCR5 بودند که یکی از پروتئین‌های سطح سلول را می‌سازد. ویروس HIV برای اینکه بتواند راهش را به درون سلول‌های T باز کند، به پروتئین مذکور نیاز دارد. فقط یک درصد از افراد اروپایی‌تبار این جهش را در دو نسخه دارند که CCR5-Δ32 نامیده می‌شود.

در جمعیت‌های دیگر، این ویژگی نادرتر است. با‌این‌حال، پژوهشگران از کشف جهش مذکور برای ساخت دسته قوی از داروهای ضدرتروویروسی استفاده کرده‌اند و به کمک پیوند مغز استخوان مبتنی‌بر Δ32 موفق شده‌اند ویروس را از بدن چندین فرد پاکسازی کنند. داستان دو پاتوژن دیگر هم مشابه است. خطاهای ژنتیکی در ژنی به نام FUT2 (این ژن در حالت طبیعی قندها را به سطح خارجی سلول‌های روده می‌چسباند)، می‌تواند موجب مقاومت افراد دربرابر نوروویروس شود.

درمورد مقاومت به مالاریا، طی یک تغییر ژنومی، پروتینی به نام Duffy از دیواره سلول‌های قرمز خون پاک می‌شود و مانع از نفوذ پلاسموديوم ويواكس به درون سلول می‌شود. پلاسموديوم ويواكس یکی از چندین انگلی است که موجب مالاریا می‌شود. جهش دافی که ژنی به نام DARC/ACKR1 را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد، در بخش‌هایی از آفریقای سیاه چنان شایع است که در آن مناطق نرخ عفونت P. vivax کاهش پیدا کرده است.

در سال‌های اخیر با پیشرفت فناوری‌های ژنتیکی، پژوهشگران شروع به بررسی چندین جهش مقاومت دربرابر عفونت ناشی از پاتوژن‌های دیگری ازجمله ویروس هپاتیت B و روتاویروس کرده‌اند؛ اما به علت تعداد افرادی که در این نوع مطالعات باید شرکت کنند و به‌خاطر دشواری تعریف و تشخیص عفونت، تعیین قطعی این ارتباط‌ها دشوار است. همین موضوع احتمالاً درمورد SARS-CoV-2 هم وجود دارد.

برای ماه‌ها، کازانووا و همکارانش با هزاران نفر در سراسر جهان در تماس بوده‌اند که معتقدند به‌طور ژنتیکی دربرابر ویروس کرونا مقاومت دارند. بهترین کاندیداها به‌شدت درمعرض ویروس قرار گرفته بودند (مثلا ازطریق فرد علامت‌داری که در خانه آن‌ها حضور داشت) و به‌طور پیوسته نتیجه آزمایش‌های آن‌ها برای پاتوژن و پاسخ ایمنی علیه آن منفی بود.

مشکلی که وجود دارد این است که ویروس کرونا می‌تواند به‌طور خاموش به بدون افراد نفوذ کند و همیشه آنتی‌بادی برجای نمی‌گذارد (پژوهشگران پاسخ‌های سلول T را بررسی می‌کنند که بی‌ثباتی کمتری دارد). افرادی که علائم آشکاری ندارند، ممکن است اصلا آزمایش انجام ندهند یا آزمایش را به‌درستی انجام ندهند. علاوه‌بر‌این، سیستم ایمنی خصوصا تامدتی پس از واکسیناسیون یا بیماری، می‌تواند از افراد دربرابر عفونت محافظت کند.

راویندرا گوپتا، ویروس‌شناس دانشگاه کمبریج می‌گوید درمورد HIV که موجب عفونت‌های مزمن می‌شود، فقدان واکسن و انتشار ازطریق مسیرهای آشکار شناسایی افرادی را که با ویروس برخورد کرده‌اند؛ اما دچار آن نشده‌اند، آسان‌تر است. مطالعه SARS-CoV-2 از این نظر ساده نیست. داستان ویروس کرونا ممکن است به‌طور کامل شبیه HIV، مالاریا و نوروویروس نباشد.

مقاومت حقیقی از راه‌های زیادی ممکن است خود را نشان دهد و معمولاً حاصل جهش‌هایی است که توانایی پاتوژن برای ورود به سلول یا تکثیر پس از ورود به سلول را مهار می‌کنند. برای مثال، CCR5، Duffy و قندهایی که توسط FUT2 به دیواره سلول‌ها متصل می‌شوند، همگی به‌عنوان سکوی فرود میکروب‌ها عمل می‌کنند. جهش‌های مذکور آن جایگاه‌ها را از میکروب‌ها می‌گیرند.

اگر چنین جهشی برای مقابله با SARS-CoV-2 وجود داشته باشد، باید در محلی مانند ACE2 یا TMPRSS2 قرار گرفته باشد. ACE2 گیرنده‌ای است که ویروس کرونا برای وارد شدن به سلول‌ها به آن نیاز دارد و TMPRSS2 پروتئین قیچی‌مانندی است که حداقل برای برخی از گونه‌ها روند تهاجم را تسریع می‌کند. پژوهشگران دریافته‌اند که تغییرات ژنتیکی خاصی می‌توانند حضور ACE2 را روی سلول‌ها کاهش دهند یا نسخه‌های ناکارآمدی از TMPRSS2 را تولید کنند. این شواهد حاکی از آن است که ممکن است تغییرات ژنتیکی وجود داشته باشد که این مولکول‌ها را حذف کند.

سو از مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی و یکی از دانشمندانی است که با کازانووا برای پیداکردن ژن‌های مقاومت دربرابر SARS-CoV-2 همکاری می‌کند. وی می‌گوید ACE2 برای تنظیم فشار خون و حفظ سلامت بافت ریه بسیار مهم است. بنابراین، جهشی که ویروس کرونا را از سلول‌ها دور نگه می‌دارد، ممکن است با سایر جنبه‌های فیزیولوژی فرد سازگار نباشد. این امر می‌تواند موجب شود که چنین تغییر ژنتیکی بسیار نادر، ناتوان‌کننده یا حتی به قول گوپتا ناسازگار با زندگی باشد.

پائولا کانن، متخصص ژنتیک و ویروس‌شناس دانشگاه کالیفرنیای جنوبی گفت افراد دارای جهش CCR5-Δ32 که HIV را مهار می‌کند، کاملاً طبیعی هستند که به این معنا است که HIV به‌نوعی با انتخاب CCR5 اشتباه کرده است. درمقابل، ویروس کرونا کشف کرده است که چگونه از چیزی که برای میزبان حیاتی است، بهره‌برداری کند که حرکت تهاجمی مبتکرانه‌ای به‌شمار می‌رود.

البته ابرقدرت‌های مقاومت ژنتیکی می‌توانند نقطه‌ضعف‌های دیگری داشته باشند. سویه‌هایی از HIV راهی را برای دور زدن CCR5 پیدا کرده‌اند و به مولکول دیگری به نام CXCR4 متصل می‌شوند. حتی افراد دارای جهش Δ32 نیز دربرابر این نسخه از ویروس ایمن نیستند. دیان ویرت، پژوهشگر مالاریا در دانشکده بهداشت عمومی هاروارد می‌گوید وضعیت مشابهی درمورد پلاسمودیوم ویواکس ظاهر شده است. در برخی افرد دافی-منفی می‌بینیم که انگل روش جدیدی برای ورود پیدا کرده است. کانن می‌گوید:

تکامل استراتژی قدرتمندی است و با توجه به سرعت بالای ایجاد گونه‌های جدید SARS-CoV-2، انتظار ندارم مقاومت شکست‌ناپذیری وجود داشته باشد. برای مثال، گونه BA.1 جهش‌هایی را به دست آورد که موجب شد نسبت‌به دلتا وابستگی کمتری به TMPRSS2 داشته باشد.

با‌این‌حال، نیازی نیست که محافظت کامل باشد. مقاومت ژنتیکی جزئی نیز می‌تواند روند بیماری فرد را تغییر دهد. درمورد HIV، پژوهشگران تغییراتی را در ژن‌های HLA مشخص کرده‌اند که ازطریق تأثیری که بر سلول‌های Tشبه‌کشنده دارند، می‌توانند خطر پیشرفت عفونت فرد به سمت ایدز را کاهش دهند.

به‌گفته ویرت، مجموعه کاملی از جهش‌ها که بر عملکرد سلول‌های قرمز خون تأثیر می‌گذارند، می‌توانند تاحد زیادی انگل‌های عامل مالاریا را دفع کند، اگرچه بسیاری از این تغییرات با هزینه انسانی هنگفتی همراه هستند و موجب می‌شوند افراد حامل آن‌ها گرفتار اختلالات انعقادی جدی شوند که گاهی می‌تواند مرگبار باشد.

درمورد کووید ۱۹ نیز پژوهشگران شروع به بررسی برخی از روندها کرده‌اند. کازانووا در راکفلر یکی از دانشمندانی است که تلاش‌های را برای آشکارکردن اهمیت نوعی مولکول ایمنی به نام اینترفرون در کنترل اولیه عفونت، هدایت کرده است.

افرای که طی چند ساعت پس از عفونت به‌سرعت مقدار زیادی از این پروتئین را تولید می‌کنند، معمولاً دربرابر ویروس عملکرد بهتری دارند؛ اما افرادی که پاسخ اینترفرون آن‌ها ضعیف است یا تأخیر دارد، بیشتر مستعد بیماری شدید هستند. افرادی که بدنشان آنتی‌بادی‌های ناهنجار تولید می‌کند که به اینترفرون‌ها حمله می‌کنند، نیز همین وضعیت را دارند.

عوامل دیگری نیز وجود دارند که خطر ابتلا به بیماری شدید را افزایش یا کاهش می‌دهند: توانایی سلول‌ها برای تشخیص زودهنگام ویروس، میزان هماهنگی بین شاخه‌های مختلف دفاع ایمنی و توقف به‌موقع دفاع ایمنی به‌طوری‌که بافت‌های میزبان را درمعرض خطر قرار ندهد. کازانووا و همکارانش همچنین در جست‌وجوی جهش‌هایی هستند که ممکن است خطر ابتلا به کووید طولانی و سایر پیامدهای ویروس کرونا را تغییر دهند.

هیچ‌یک از این جست‌وجوها آسان نخواهد بود؛ اما به‌گفته کازانووا، باید حداقل ساده‌تر از جست‌وجوی مقاومت دربرابر عفونت باشد؛ زیرا شناسایی پیامدهایی که آن‌ها اندازه‌گیری می‌کنند (اشکال جدی و مزمن بیماری)، بسیار ساده‌تر است. اگر جست‌وجو برای مقاومت ژنتیکی دربرابر کرونا موفقیت‌آمیز نباشد، نباید موجب نومیدی شود. مردم برای پیروزی بر میکروب‌ها به ممانعت کامل نیاز ندارند و فقط به دفاعی نیاز دارند که به اندازه کافی خوب باشد. علاوه‌بر‌این، محافظتی که با آن به دنیا می‌آییم، شامل کل قدرتی که داریم، نمی‌شود.

برخلاف ژنتیک، ایمنی را می‌توان خصوصا به کمک واکسن‌ها به‌راحتی ایجاد کرد و در طول زمان آن را اصلاح و تقویت کرد. همین نوع دفاع‌ها احتمالاً همان چیزی هستند که مورد کووید کارینگتون را به بیماری خفیفی تبدیل کردند. محافظت ناشی از سیستم ایمنی همچنین بسیار مطمئن‌تر از تکیه بر چیزی است که ممکن است آن را به ارث نبرده باشیم. حال که می‌دانیم ویروس کرونا برای همیشه با ما می‌ماند، بهتر است روی عوامل محافظت‌کننده‌ای حساب کنیم که خودمان می‌توانیم آن‌ها را ایجاد کنیم.