بمب‌ ساعتی ژنتیکی زمان مرگ حیوانات را تعیین می‌کند

جانوران «ساعت‌های جهشی» در سلول‌های خود دارند که تعیین می‌کند DNA آن‌ها با چه سرعتی جهش پیدا کند. پژوهش جدیدی نشان می‌دهد گونه‌های مختلف حیوانات معمولاً پس از رسیدن به تعداد خاصی از جهش‌ها می‌میرند. در پستانداران دارای عمر طولانی مانند انسان‌ها، ساعت‌های جهشی کُندتر از پستانداران با عمر کوتاه مانند موش‌ها جلو می‌رود؛ یعنی انسان‌ها در سنین بالاتری درمقایسه‌با موش‌ها به آن آستانه‌ی تعداد جهش می‌رسند. به‌گفته‌ی پژوهشگران، این کشف می‌تواند به حل معمایی قدیمی در زیست‌شناسی کمک کند.

معمای مذکور که به «پارادوکس پیتو» معروف است، پدیده‌ی گیج‌کننده‌ای را توصیف می‌کند که از دهه‌ی ۱۹۷۰ تاکنون بدون توضیح مانده است. در آن زمان، دانشمندان می‌دانستند که در طول زمان، جهش‌هایی در DNA سلول‌های حیوانی تجمع پیدا می‌کند و با افزایش تعداد جهش‌ها خطر سرطانی‌شدن سلول‌ها نیز افزایش می‌یابد.

در تئوری، این نشان می‌دهد حیواناتی که بیشترین طول عمر را دارند و از همه بزرگ‌تر هستند، باید با بیشترین خطر سرطان رو‌به‌رو باشند؛ زیرا احتمال کسب جهش‌های سرطان‌زا با گذشت زمان و با افزایش تعداد سلول‌های بدن جانور افزایش پیدا می‌کند. بااین‌حال، عجیب اینکه نرخ سرطان در حیوانات بزرگ با عمر طولانی مانند موجودات کوچکی است که عمر کوتاهی دارند. این پارادوکس پیتو است.

در مطالعه‌ی جدیدی که ۱۳ آوریل در مجله‌ی نیچر منتشر شد، دانشمندان توضیحی احتمالی برای این معما ارائه می‌دهند. آن‌ها کشف کردند که پستانداران دارای عمر طولانی و پستانداران دارای عمر کوتاه هر دو در طول عمرشان تعداد مشابهی از جهش‌های ژنتیکی را جمع می‌کنند؛ اما حیوانات دارای عمر طولانی با سرعت بسیار کمتری این کار را انجام می‌دهند. الکس کاگان، دانشمند مؤسسه‌ی ولکام سنگر انگلستان و نویسنده‌ی نخست مطالعه گفت: «از رابطه‌ی محکم میان طول عمر و سرعت جهش در گونه‌های مختلف شگفت‌زده شدم.»

نتایج مطالعه با نشان‌دادن اینکه داشتن طول عمر طولانی حیوانات را درمعرض خطر بیشتر جهش‌های مسبب سرطان‌ قرار نمی‌دهد، به توضیح یکی از جنبه‌های پارادوکس پیتو کمک می‌کند. نویسندگان ارتباط محکمی میان توده‌ی بدنی جانوران و ساعت‌های جهشی آن‌ها پیدا نکردند؛ بنابراین، نتایج آن‌ها به این پرسش پاسخ نمی‌دهد که چرا حیوانات بزرگ نرخ بیشتر سرطان ندارند.

به‌گفته‌ی کاگان، نتایج از این تئوری حمایت می‌کند که حیوانات حداقل تا حدی به‌دلیل تجمع جهش در سلول‌های آن‌ها در طول زمان پیر می‌شوند؛ اگرچه مطالعه نشان نمی‌دهد که جهش‌ها چگونه به روند پیری کمک می‌کنند. کاگان گفت:

براساس نتایج ما، بله، می‌توان گفت که هر پستاندار وقتی حدود ۳,۲۰۰ جهش در سلول‌های بنیادی اپیتلیال روده‌ی بزرگ خود داشته باشد، به پایان عمر گونه‌اش نزدیک است (سلول‌های بنیادی اپیتلیال روده‌ی بزرگ جمعیت خاصی از سلول‌ها بود که تیم آن را تجزیه‌و‌تحلیل کرد)؛ اما فکر نمی‌کنیم به‌دلیل داشتن ۳,۲۰۱ جهش است که جانور می‌میرد.

درعوض، نویسندگان فکر می‌کنند رابطه‌ی بین ساعت‌های جهشی حیوانات و پیرشدن ممکن است کمی پیچیده‌تر باشد.

میکروگراف نوری برش عرضی از کریپت‌ها را نشان می‌دهد. کریپت‌ها ساختارهای چین‌مانندی هستند که در پوشش روده قرار دارند.

پژوهشگران برای مشاهده‌ی سرعت حرکت ساعت‌های جهشی در پستانداران مختلف، مواد ژنتیکی این ۱۶ گونه را تجزیه‌و‌تحلیل کردند: انسان، میمون کولوبوس‌ سیاه‌و‌سفید، گربه، گاو، سگ، راسوی اهلی، زرافه، گرازماهی بندری، اسب، شیر، موش معمولی، موش حفار برهنه، خرگوش، موش صحرایی، لمور دم‌حلقه‌ای و ببر. از میان این گونه‌ها، انسان با تقریباً ۸۰ سال، طولانی‌ترین طول عمر را دارد و موش‌ها کوتاه‌ترین طول عمر را دارند و ۳ تا ۴ سال عمر می‌کنند.

پژوهشگران DNA را از کریپت‌های هریک از این گونه‌ها جمع‌آوری کردند. کریپت‌ها چین‌های کوچکی هستند که در پوشش روده‌ی کوچک و روده‌ی بزرگ یافت می‌شوند. سلول‌های موجود در هر کریپت از یک سلول بنیادی واحد منشأ می‌گیرند؛ یعنی همه‌ی آن‌ها کلون‌های یک سلول بنیادی هستند. مطالعات گذشته نشان می‌دهد که حداقل در انسان، سرعت جهش سلول‌های کریپت با افزایش سن فرد ثابت می‌ماند.

درمجموع، پژوهشگران بیش از ۲۰۰ نمونه بافت کریپت را از ۱۶ گونه تجزیه‌و‌تحلیل کردند. هر نمونه حاوی چندصد سلول بود. کامیلا ناکسرووا، استادیار دانشکده‌ی پزشکی هاروارد و پژوهشگر مرکز زیست‌شناسی سامانه‌ها بیمارستان عمومی ماساچوست گفت:

توانایی توالی‌یابی ژنوم جمعیت‌های سلولی بسیار کوچک (مثلاً آن‌هایی که در یک کریپت یافت می‌شوند) نسبتاً جدید است؛ بنابراین، این مطالعه را به‌راحتی نمی‌شد ۲۰ سال پیش انجام داد.

پژوهشگران تعداد کل جهش‌های DNA موجود در هر نمونه را تعیین کردند و با درنظرگرفتن سن هر حیوان، توانستند تخمین بزنند که جهش‌ها با چه سرعتی در طول عمر ارگانیسم ظاهر شده‌اند. پژوهشگران در برخی از گونه‌ها ازجمله سگ و موش و گربه نمونه‌های کافی برای مقایسه تعداد کل جهش‌ها در افراد سنین مختلف (برای مثال، موش یک ساله درمقایسه‌با موش دو ساله) را داشتند تا بتوانند صحت برآورد‌های خود از نرخ جهش را بررسی کنند.

نویسندگان با تجزیه‌و‌تحلیل خود کشف کردند که مانند سلول‌های کریپت انسان‌ها، سلول‌های کریپت پستانداران دیگر نیز با سرعت ثابتی در طول زمان جهش‌ها پیدا می‌کند. بااین‌حال، مسئله‌ی مهم این بود که نرخ جهش بین گونه‌های مختلف به‌شدت متفاوت بود. کریپت‌های انسانی هر سال کمترین جهش‌های جدید را جمع می‌کردند (فقط ۴۷ جهش)؛ درحالی‌که کریپت‌های موش بیشترین جهش‌ها را در سال جمع می‌کردند (۷۹۶ جهش).

ناکسرووا و الکساندر گورلیک، پژوهشگر دانشکده‌ی پزشکی هاروارد و بیمارستان عمومی ماساچوست در تفسیری که همراه مقاله‌ی نیچر منتشر شد، نوشتند: «با‌توجه‌به شباهت کلی بین ژنوم انسان و ژنوم موش، این تفاوت حیرت‌آور است.»

به‌طور‌کلی، سرعت جهش هرگونه ارتباط معکوسی با طول عمر آن داشت؛ یعنی با افزایش طول عمر حیوان، نرخ جهش‌های جدید در سال کاهش پیدا می‌کرد. ناکسرووا و گورلیک خاطرنشان کردند که نتیجه‌ی نهایی این مسئله آن است که تعداد کل جهش‌ها در پایان عمر یک حیوان در گونه‌های مختلف، تقریباً یکسان بود.

معماهای بیشتر

کاگان گفت مطالعه‌ی جدید نشان نمی‌دهد که چرا ساعت‌های جهشی حیواناتی با عمر طولانی کُندتر از ساعت‌های جهشی حیواناتی با طول عمر کوتاه حرکت می‌کند. با‌این‌حال، مطالعه‌ای که اکتبر ۲۰۲۱ در مجله‌ی Science Advances منتشر شد، توضیحی ارائه می‌دهد.

در آن مطالعه، دانشمندان از فیبروبلاست‌ها (نوعی از سلول‌های موجود در بافت همبند) ریه‌های موش، خوکچه‌ی هندی، موش کور برهنه و انسان‌ها نمونه‌برداری کردند و سپس این سلول‌ها را درمعرض ماده جهش‌زا یا ماده‌ای شیمیایی قرار دادند که به DNA آسیب می‌رساند. یان ویگ، استاد و رئیس گروه ژنتیک در کالج پزشکی آلبرت انیشتین و نویسنده‌ی ارشد گزارش منتشر‌شده در مجله‌ی Science Advances گفت:

استدلال ما این بود که سلول‌های گونه‌های دارای عمر طولانی ممکن است بهتر از سلول‌های گونه‌های با عمر کوتاه با ماده جهش‌زا مقابله کند… سلول‌های موش دارای عمر کوتاه به‌سرعت جهش‌های زیادی را در خود جمع کرد؛ درحالی‌که در موش صحرایی برهنه که عمر طولانی دارد یا در انسان‌ها، همان مقدار از ماده‌ی جهش‌زا موجب هیچ جهشی نشد.

بنابراین، حیوانات دارای عمر طولانی ممکن است از حیوانات دارای عمر کوتاه در ترمیم آسیب‌های DNA و پیشگیری از جهش‌ها بهتر عمل کنند و این امر احتمال دارد تا حدودی توضیح دهد که چرا آن‌ها با سرعت کمتری جهش‌ها را جمع می‌کنند.

ویگ گفت یکی از محدودیت‌های هر دو مطالعه آن است که هرکدام فقط شامل یک نوع سلول می‌شدند (سلول‌های کریپت روده‌ای یا فیبروبلاست‌های ریه)؛ اگرچه به‌گفته‌ی وی، تجزیه‌و‌تحلیل انواع دیگر سلول نیز احتمالاً نتایج مشابهی را حاصل خواهد کرد. ناکسرووا نیز با این موضوع موافق بود و گفت: «انتظار دارم که این یافته‌ها به بیشتر سلول‌های بدنی دیگر (سلول‌هایی که تخمک یا اسپرم نیستند) تعمیم‌دادنی باشد.»

کاگان و تیمش در حال انجام چنین مطالعاتی روی بافت‌های دیگر هستند. آنان از پستانداران نیز فراتر می‌روند و طیف وسیعی از مهره‌داران و بی‌مهرگان را مطالعه می‌کنند تا ببینند که آیا همین رابطه در کل حیوانات دیده می‌شود یا خیر. برای مثال، آن‌ها اخیراً نمونه‌های بافتی از کوسه‌ی گرینلند بسیار کمیابی را به‌دست آوردند که آب به ساحل بریتانیا آورده و در زمان مرگ احتمالاً حدود ۱۰۰ ساله بود. دانشمندان تخمین می‌زنند که این گونه بتواند حداقل تا ۲۷۲ سال زندگی کند.

سلول‌های خودخواه

پژوهشگران امیدوار‌‌‌ند تا بتوانند در پژوهش‌های خود نشان دهند که تجمع پیوسته‌ی جهش‌ها چگونه در پیری مشارکت می‌کند. در این رابطه، آنان تئوری را ارائه و پیشنهاد می‌کنند که همان‌طورکه جهش در سلول‌های بدنی در طول زمان تجمع پیدا می‌کنند، برخی از آن سلول‌ها در ژن‌های مهمی که رفتار سلول را تنظیم می‌کنند، دچار جهش می‌شوند.

طبق این تئوری، عملکرد این سلول‌ها دچار اختلال می‌شود؛ اما درمقایسه‌با همسایگان خود با کارآیی بیشتری تکثیر می‌شوند. با تسلط این سلول‌ها بر بافت‌های بدن، سیستم‌های عضو دچار اختلال عملکرد می‌شوند و این امر به بیماری و مرگ منجر می‌شود.

به‌گفته‌ی کاگان، این‌طور نیست که عملکرد تمام سلول‌ها به‌علت تجمع جهش‌های فراوان مختل شود. درعوض، جهش‌های مشکل‌ساز در برخی سلول‌ها موجب می‌شوند که آن سلول‌ها از حالت طبیعی خارج شوند و بر بافت‌ها غلبه کنند و جای سلول‌های سالم و با عملکرد بهتر را بگیرند. بنابراین، ساعت جهشی هر ‌‌‌گونه احتمالاً تعیین‌کننده سرعتی است که طی آن این سلول‌های سرکش غلبه می‌کنند؛ به‌طوری‌که یک عمر طول می‌کشد تا این سلول‌های با عملکرد ضعیف بافت‌ها را چنان از کار بیندازند که عملکرد حیوان متوقف شود.

ناکسرووا و گورلیک در تفسیر خود نوشتند چنین سلول‌های سرکشی را می‌توان به‌عنوان «سلول‌های خودخواه» توصیف کرد؛ زیرا به‌ضرر سلول‌های اطراف خود عمل می‌کنند. درادامه، ناکسرووا گفت شواهدی از مطالعات حیوانی وجود دارد که نشان می‌دهد چنین سلول‌های خودخواهی می‌توانند در سیستم خون‌ساز ظاهر شوند و با کمک به ایجاد التهاب مزمن موجب بیماری شوند. او افزود: «ممکن است کلون‌های خودخواه در اعضای دیگر بدن نیز در ایجاد بیماری و پیری نقش داشته باشند؛ اما فکر می‌کنم که این مسئله درحال‌حاضر تا حدود زیادی فرضی است.»